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GMP細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）列出的6項細(xì)胞產(chǎn)品的特殊性：供者材料的安全性、生產(chǎn)工藝的特殊性、生產(chǎn)批量小、溫度敏感、易受污染或交叉污染、易產(chǎn)生混淆和差錯，基本都對細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱企業(yè)）在廠房設(shè)計及生產(chǎn)管理策略方面提出了較高的要求。

細(xì)胞治療行業(yè)的另一大特性是靶點更新快，技術(shù)更新快。靶點更新快代表著品種多，技術(shù)更新快，代表生產(chǎn)工藝更新?lián)Q代快。如亙喜生物的FasTCART平臺和TruUCART平臺，可能針對同一把靶點開發(fā)不同產(chǎn)品。又比如，針對BCMA和CD19 各自單靶點和雙靶點的產(chǎn)品。企業(yè)不可能也沒有必要針對不同靶點，不同工藝專門建生產(chǎn)車間，這就注定產(chǎn)品在制備過程中存在多產(chǎn)品共線的可能性。

結(jié)合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄》、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，細(xì)胞治療產(chǎn)品在多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的情況下，企業(yè)應(yīng)當(dāng)考慮的因素以及應(yīng)該采取的管理措施如下。

細(xì)胞治療產(chǎn)品共線情況描述

現(xiàn)目前國內(nèi)的細(xì)胞治療企業(yè)，隨著近幾年CDMO企業(yè)的興起，MAH制度的提出進一步支持，部分企業(yè)僅建立細(xì)胞制劑生產(chǎn)線，質(zhì)粒和病毒均為外購。還有部分企業(yè)則分別針對質(zhì)粒、病毒和細(xì)胞制劑建立生產(chǎn)線。無論是企業(yè)自身，還是CXO系列公司，產(chǎn)品制備車間主要存在以下情況：

CXO系列公司在生產(chǎn)線的配備上相對完備，針對質(zhì)粒和病毒分別有一條或多條生產(chǎn)線，部分企業(yè)同時配備一條非一次性和多條一次性生產(chǎn)線。盡管如此，也避免不了多產(chǎn)品共線的情況。

比如質(zhì)粒，目前絕大多數(shù)慢病毒包裝采用4質(zhì)粒系統(tǒng)，1個目的質(zhì)粒和3個包裝質(zhì)粒，增加一個靶點需增加一個質(zhì)粒。病毒也是如此，增加一個靶點就增加一個病毒（品種）。如果在工藝上不存在大的差別，比如均為貼壁工藝或懸浮工藝包裝的慢病毒，大概率會共線生產(chǎn)。細(xì)胞制劑也是如此，如果不同靶點之間的工藝差別不大，勢必存在共線生產(chǎn)的情況。

細(xì)胞治療產(chǎn)品-多產(chǎn)品共線需考慮的因素

藥品生產(chǎn)中產(chǎn)生污染和交叉污染的途徑主要包括殘留、機械轉(zhuǎn)移、空氣傳播、混淆。

殘留是交叉污染的主要途徑， 殘留物包括清潔后的設(shè)備內(nèi)表面殘留的物料、產(chǎn)品、 降解產(chǎn)物、清潔劑等。殘留主要針對非一次性使用系統(tǒng)，殘留物需要依靠清潔進行去除，在設(shè)備設(shè)計、使用、清潔、維護等方面均需要相應(yīng)的控制措施。殘留在細(xì)胞治療產(chǎn)品上則更多考慮質(zhì)粒的生產(chǎn)、部分病毒載體的生產(chǎn)。

機械轉(zhuǎn)移包括物料從受污染的非產(chǎn)品接觸表面轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品中的所有可能的途徑，需要在人、機、料、法、環(huán)各個方面加強管理，設(shè)計合理的人流、物流流向，嚴(yán)格的物料管理要求等，尤其在品種轉(zhuǎn)換方面，對更換品種的順序進行充分評估并明確規(guī)定。

空氣傳播是指產(chǎn)品或物料產(chǎn)生穩(wěn)定的氣溶膠移動至其它產(chǎn)品區(qū)域，并在該區(qū)域大量沉積在另一個暴露的產(chǎn)品上，導(dǎo)致產(chǎn)品的交叉污染。非封閉性設(shè)備容易產(chǎn)生這一類污染，需注重設(shè)備設(shè)施、廠房設(shè)計、空調(diào)系統(tǒng)方面的管理。針對一次性系統(tǒng)而言，機械轉(zhuǎn)移和空氣傳播是產(chǎn)生污染和交叉污染的主要途徑。

細(xì)胞治療產(chǎn)品的共線生產(chǎn)不可避免，但確需共線時，還應(yīng)進行全面考慮。具體考慮因素如下：

01 多產(chǎn)品共線應(yīng)有相應(yīng)的評估報告

持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)要求，綜合考慮藥品的特性、生產(chǎn)過程、預(yù)定用途、廠房設(shè)施與設(shè)備等因素，評估多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性，并形成共線生產(chǎn)可行性報告。

02 擬共線品種的特性

品種特性主要包含產(chǎn)品類別、毒性、活性、致敏性、溶解性、活性微生物、性狀、物質(zhì)狀態(tài)等。一般情況下，不同質(zhì)粒共線、不同病毒載體共線以及不同靶點細(xì)胞制劑共線，在溶解性、性狀、物質(zhì)狀態(tài)等理化性質(zhì)方面基本無差異，而在毒性、活性、致敏性等方面，細(xì)胞制劑可能存在輕微差別。

03 生產(chǎn)工藝的特性

質(zhì)粒、病毒載體和細(xì)胞制劑均可視作非最終滅菌制劑，一般可進行共線生產(chǎn)的品種，在生產(chǎn)工藝上的差別也較小。比如細(xì)胞制劑一次性純手動生產(chǎn)工藝和自動化全封閉工藝則相對較難實現(xiàn)共線生產(chǎn)。一方面，生產(chǎn)設(shè)備大，手動生產(chǎn)主要生產(chǎn)設(shè)備為生物安全柜、二氧化碳培養(yǎng)箱、離心機等，自動化封閉生產(chǎn)工藝主要生產(chǎn)設(shè)備為Sepax C-Pro、Xuri（WAVE）等。此外，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求也有所不同，純手動生產(chǎn)需在B+A環(huán)境下，半封閉設(shè)備在C級環(huán)境下，全封閉設(shè)備則可在D級環(huán)境即可。

04 預(yù)定用途

質(zhì)粒和病毒在給藥途徑、臨床適應(yīng)癥、用藥禁忌配伍禁忌及聯(lián)合用藥情況、用藥對象、劑量、是否長期用藥等方面差異均較小。細(xì)胞制劑的給藥途徑基本一致，目前基本都為一次性給藥，也不存在長期用藥的情況。

05 廠房設(shè)施設(shè)備共用情況

如前文描述，根據(jù)實際共線情況進行具體分析。如過采用的非一次性系統(tǒng)，比如質(zhì)粒發(fā)酵為不銹鋼發(fā)酵罐，則需重點考慮設(shè)備的清潔驗證。如所有設(shè)備均采用一次性系統(tǒng)，則應(yīng)重點考慮一次性拋棄系統(tǒng)需確認(rèn)密閉性，空調(diào)凈化系統(tǒng)如風(fēng)管、過濾器等的處理措施，設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識信息等。

06 不同藥物不同階段共線

臨床試驗中的試驗藥物其藥理毒理信息可能尚不全面和充分，與商業(yè)化藥品共線生產(chǎn)時，存在未知風(fēng)險。因此早期臨床試驗用藥物的生產(chǎn)盡可能使用專用或獨立的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、一次性生產(chǎn)系統(tǒng)或采用階段性生產(chǎn)、清潔確認(rèn)相結(jié)合方式；臨床試驗用藥物和其他臨床試驗用藥物共線生產(chǎn)時， 在對臨床試驗用藥物特性基本了解的基礎(chǔ)上，采取必要的預(yù)防措施，如階段性生產(chǎn)、一次性生產(chǎn)系統(tǒng)等方式，避免臨床試驗用藥物相互之間的污染和交叉污染，確保共線生產(chǎn)產(chǎn)品的安全性，且每批臨床試驗用藥物生產(chǎn)結(jié)束后需進行清潔效果確認(rèn)。

07 生物安全性

考慮新引入物料、產(chǎn)品是否帶來生物安全性風(fēng)險，如TSE/BSE聲明、菌毒種污染等。

08 活體物質(zhì)

在細(xì)胞產(chǎn)品制備的各個環(huán)節(jié)均存在活體物質(zhì)，且生產(chǎn)條件均有利于微生物的繁殖。因此，如果環(huán)境清潔不徹底，產(chǎn)生污染風(fēng)險的可能性極大。同時，如果上批次生產(chǎn)后清潔不徹底，活性物質(zhì)也存在引起的交叉污染的風(fēng)險。比如上批生產(chǎn)A質(zhì)粒的菌種混入下批生產(chǎn)B質(zhì)粒的菌種中。活體物質(zhì)易繁殖或復(fù)制，生產(chǎn)后應(yīng)滅活和清潔，滅活和清潔的效果應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)。

09 清潔程序

生物制品的清潔程序通常為強酸堿或高溫（60~80℃），該條件下蛋白易變性或降解，此類情況可找其它具有代表性的參數(shù)進行確認(rèn)。

細(xì)胞治療產(chǎn)品-多產(chǎn)品共線可以采取的管理措施

01 采用階段性生產(chǎn)方式

質(zhì)粒生產(chǎn)避免在同一空間內(nèi)同時生產(chǎn)兩種質(zhì)粒，一條生產(chǎn)線一次只能生產(chǎn)一種病毒，一個空間一次也只能生產(chǎn)一種病毒，同一個空間盡可能每次只生產(chǎn)一個細(xì)胞批次（如使用密閉系統(tǒng)進行細(xì)胞培養(yǎng)的情況除外）。

02 采用一次性密閉系統(tǒng)生產(chǎn)

同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個隔離器，應(yīng)當(dāng)定期對其進行完整性檢查，隔離器不應(yīng)直接向操作間內(nèi)排風(fēng)，且排風(fēng)不可循環(huán)利用。還應(yīng)采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的，除細(xì)胞培養(yǎng)步驟外應(yīng)避免在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時進行多個相同或不同步驟的生產(chǎn)操作，在完成一個步驟生產(chǎn)操作后應(yīng)及時進行清場。

03 清潔方法經(jīng)過驗證（包括廠房和設(shè)備的清潔）

采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測。每次生產(chǎn)結(jié)束后需進行清場，生產(chǎn)結(jié)束后的環(huán)境清潔應(yīng)當(dāng)考慮對空調(diào)系統(tǒng)如風(fēng)管、過濾器等的處理措施，采用經(jīng)驗證的標(biāo)準(zhǔn)程序進行清潔及消毒處理。每次生產(chǎn)操作前，對清場情況進行確認(rèn)。

04 有效的預(yù)防措施

采用密閉系統(tǒng)進行細(xì)胞培養(yǎng)，同一生產(chǎn)操作間或同一培養(yǎng)箱內(nèi)可同時培養(yǎng)和保存不同批次產(chǎn)品，但應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免混淆；采用非密閉系統(tǒng)進行細(xì)胞培養(yǎng)，應(yīng)對培養(yǎng)箱內(nèi)不同批次產(chǎn)品進行物理隔離（如采用蜂巢式培養(yǎng)箱）或采用不同生產(chǎn)操作間的獨立培養(yǎng)箱，培養(yǎng)箱內(nèi)應(yīng)保持一定的潔凈度且可以進行消毒或滅菌。還應(yīng)進行充分的風(fēng)險評估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆；

同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的多個生物安全柜，分布于不同生產(chǎn)操作間，宜采用密閉系統(tǒng)同時進行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)；如無法保證全部生產(chǎn)過程的密閉控制，則應(yīng)充分進行風(fēng)險評估，并采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、房間壓差控制、不得跨越房間操作、人員不得交叉走動、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；

密閉系統(tǒng)或設(shè)備發(fā)生意外開啟或泄漏的，應(yīng)當(dāng)進行風(fēng)險評估并采取有效的應(yīng)急措施。

05 可追溯性

確保生產(chǎn)全過程樣品和生產(chǎn)物料（包括從細(xì)胞/組織采集過程、生產(chǎn)、運輸?shù)脚R床應(yīng)用整個過程）的可追溯性。

06 陽性供體的活體材料

應(yīng)使用獨立的空調(diào)系統(tǒng)，專用設(shè)備，開口操作區(qū)域應(yīng)保持相對負(fù)壓。該產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域每次只能生產(chǎn)一個批次的產(chǎn)品（同一供體除外）。

含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運過程中不得接觸其它不含有傳染病病原體的供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品。

（來源：蒲公英）