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在高度監管的生物制藥行業中，數據完整性(DI) 對于確保滿足產品規格的決策是準確的、進而確?；颊甙踩彤a品質量至關重要。隨著行業越來越多地采用過程分析技術(PAT)、高級自動化、高通量微觀研究以及管理由機器學習(ML) 工具創建的數據模型，確保該領域內DI 的挑戰變得越來越復雜。本文旨在確定隨著行業向工業4.0 邁進，生物制藥生產設施中的 DI 風險和緩解策略。為實現這一目標，本文總結了常見的 DI 違規行為，并將其與 FDA、EMA和 MHRA 使用的 ALCOA+ 原則聯系起來。文章還討論了ISPE GAMP5 和 ISA-95 標準中的相關 DI 指南，重點關注經過驗證的計算機化和自動化生產系統在避免DI 風險和生成合規數據方面的作用。文章還強調了DI 在使用數據分析、以確保開發的模型滿足過程監控所需的監管標準時的重要性。這包括討論可能的緩解策略和方法，以確保針對智能生產運營維護數據完整性，例如使用云平臺來促進生產數據的存儲和傳輸，以及擺脫紙質記錄。

產品質量、安全性和有效性是生物制藥行業在生產治療藥物時的主要關注點。通過臨床試驗和工藝開發來證明這些品質，最終獲得上市許可可能需要十多年的時間。監管機構需要審查大量數據，以確保良好生產規范(GMP) 工藝的穩健設計能夠始終如一地為患者提供高質量、有效和安全的產品。監管機構希望所有產品質量結果也符合必要的數據完整性(DI) 標準。高通量平臺和過程分析技術 (PAT) 等先進技術有助于更好地監控和控制過程，最終確保提高產品質量。這些最近的創新技術顯著增加了生產過程中生成的數據的數量和復雜性。數據復雜性的上升促使人們轉向使用更復雜的方法來協助決策，例如使用統計預測模型。從如此復雜的數據包中提取信息的需求進一步突顯了DI 在生物工藝中的重要性。DI 也是工業 4.0 成功不可或缺的一部分，工業4.0 描述了集成自主實時監測和控制、以提高響應能力和靈活性的智能未來工廠。工業4.0 依賴于對數據管理基礎設施的更多投資，例如數據湖或數據倉庫，這些基礎設施能夠實現有效的數據存儲和傳輸，以促進信息的傳播。本文將討論DI 的重要性，以及如何減輕遵循當前良好生產規范(cGMP) 的生物生產過程中的任何潛在 DI 風險。

DI標準

DI 被定義為滿足完整性、準確性和一致性標準的數據。更具體地說，2013年 FDA 引入了 ALCOA 的首字母縮寫詞，以表明數據必須是可歸屬的（attributable）、清晰的（legible）、同時的（contemporaneous）、原始的（original）和準確的（accurate），此外還要具有持久性和可用性，這通常被稱為 ALCOA+。圖 1 總結并描述了每個ALCOA+ 元素，以確保數據處理期間的數據穩健性和可訪問性，幫助加強對產品應用的監管審批。實施ALCOA+ 可以幫助檢測 DI 風險并避免危及或延遲監管產品批準，從而導致工藝時間和材料的損失；因此，ALCOA+ 最終可以節省成本。

圖1. FDA 的 ALCOA+ 原則及其分解要素描述

DI 法規和違規行為

近年來，監管警告信有所增加，其中43% 涉及可能危及公司監管地位的 DI 問題。除了 ALCOA+ 原則外，FDA、EMA 和MHRA 等監管機構也提出了更大的要求，并更新了針對DI 合規性的審查和有關該主題的最新指南。表 1總結了從上述監管機構整理的主要 DI 指南以及在這些情況下違反 DI 和不遵守ALCOA+ 原則的常見示例。指南涵蓋了從培訓員工數據處理到檢查內部審計跟蹤和驗證控制策略的主題。常見的DI 違規通常與數據操縱和偽造有關。示例包括由于培訓不足而導致記錄不完整的文檔，例如，由于審計追蹤不足而回溯批次記錄，以及故意偽造記錄以創建符合目標規范的可接受結果。例如，2018年，一家亞洲工廠因 HPLC 數據不符合規范而被警告不遵守 cGMP 生產法規，并且重新測試了數據，但沒有明確說明之前的結果為何不符合規范而導致 DI 違規。這突出了合理的科學判斷的重要性，以證明對受限數據的更改是合理的，并遵守正式文件的規定，以記錄和修改程序。

生產系統和 DI - 風險和緩解措施

計算機化系統由控制系統（即硬件、軟件和固件）和網絡組件組成，其有助于控制過程，例如創建、修改和共享數字信息。控制系統國際標準(ISA-95) 旨在定義生產控制功能和其它企業功能之間交換的電子信息。圖 2通過疊加 GxP 生物工藝數據（即 GLP、GMP和 GDP，其中 x = 分別為實驗室、生產和文檔）和用于監測和控制生物反應器的儀器的當前示例來說明ISA-95 級別。0 級描述了生產環境中的物理生產過程。1 級記錄來自傳感器或PAT 工具等儀器的過程數據。這些儀器在生物工藝中捕獲的典型數據包括在線（例如，pH或拉曼）、離線（例如，滴度）、產品質量（例如，聚體）和元數據（例如，批號）。記錄的數據輸入到第 2級中看到的實時過程監測和控制。這輸入到關于運營生產的第 3級，例如使用生產執行系統 (MES)。最后，業務計劃級別（第 4 級）概述了可用資金以及系統和設備的管理，這些系統和設備旨在在設定的時間范圍內為患者生產高質量的產品。

圖2. ISA-95 五層框架，用于與 GMP 生物工藝生產相關的計算機化系統，并附有在每個相應層下描述的示例列表。

計算機化系統帶來了一些 DI 挑戰，但是，問題通常源于對復雜數據記錄（例如 PAT 記錄）的不當管理以及未能驗證使用中的系統。隨著生物制藥生產設施使用更多的計算機化系統，需要從傳統的紙質方法轉變為完全電子化的系統，以減輕與容易出錯的任務（例如手動pH 記錄）相關的風險并簡化文檔。為了生成符合DI 的數據，必須對軟件進行質量檢查，以在將其應用于GxP 環境之前驗證和確認控制策略的預期用途。減少DI 問題的另一種方法是通過頻繁的內部審計和記錄審查（例如，系統日志），它可以識別不符合DI 的區域并啟用緩解措施。擁有強大的IT 基礎架構有助于簡化數據審查流程并有效管理數據存儲、傳輸和備份。因此，缺乏強大的基礎架構會給生產流程的連續性以及最終產品的成功帶來風險，如果系統出現故障的話。

因此，需建立良好的自動化生產規范(GAMP)，以提供一種基于風險的方法，從而在工業中實現合規的GxP 計算機化系統，其中包括滿足 DI 法規。GAMP5（2008年更新）與 ISA-95 一起可以幫助科學家和工程師生成數據和系統并與之交互。更多文件，如 GAMP 的 “2020 DI by design” 和2017 DI 指南也已發布，以提供進一步理解并制定更好的與DI 風險相關的緩解策略?？偟膩碚f，這些指南清楚地表明需要經過驗證的系統來生成過程監控所需的合規數據，此外還需要針對手動和電子表單進行GDP 培訓。GxP 流程培訓必須包含全面的解釋以及與法規的鏈接，以創建披露和避免 DI 問題的公司文化，例如，使用經過驗證的表格和模板。還必須向操作員提供文件，例如標準操作程序(SOP)，以確保執行一致的方法、適當管理數據并降低DI 風險。這些指南允許科學家和質量人員通過創建原型、規范和行動計劃來提高標準化，從而加快快速有效的問題解決和支持。

工藝設施由從不同供應商購買并在不同規模上工作的各種計算機化系統組成。因此，使用的不同分析系統將存儲和生成不同格式的數據，例如CSV 和 txt 文件。使用多種不一致的數據格式是該行業的主要限制，需要做更多的工作來標準化這些數據格式。為了分析這些數據集，需要進行預處理和操作，以產生分析師可讀的結果。Allotrope Foundation 提供了一種解決方案，該解決方案使用標準數據框架，便于將分析數據存儲、使用和集成到單個文件中，而不管數據復雜性如何，以幫助避免數據丟失和誤解風險。此類數據框架還提供元數據的集成和可追溯性（例如，細胞接種液、細胞類型和起泡問題），可以提供必要的數據背景。記錄元數據至關重要，因為它捕捉了實驗的本質和目的，簡化了分析，并有助于利用對更好的過程控制和產品質量保證所必需的更深入的理解。

工業 4.0 - 數據分析和智能生產解決方案對 DI 的影響

自動化和數字化正在推動由工業 4.0 管理的智能生產解決方案。這些需要持久的計算機化系統來繼續生產高效、優質的治療藥物。高級PAT 使用的增加進一步增加了生成的多維數據的復雜性和數量，這需要額外的處理、模型生成和存儲。因此，越來越需要使用機器學習(ML) 等建模工具，包括多變量數據分析 (MVDA)、機械模型和混合建模技術，以利用來自這些數據的洞察力。同樣，所有處理的數據分析模型和數據包都必須符合DI 標準。生成的數據要么以未經編輯的原始形式記錄，例如原始CSV 文件，要么以經過處理的形式記錄，例如通過模型重組和擬合的數據。重要的是要注意原始數據必須始終安全存檔，并在驗證期間提供給監管機構檢查，以確保符合DI 標準。因此，存儲、傳輸和處理的數據和方法必須經過驗證和記錄，以確保數據的準確性和完整性得以保留。將PAT 工具與先進的 ML 技術結合使用，可用于提取隱藏信息并獲得進一步的理解，用于更好的監控和控制。FDA 鼓勵實施這些創新工具，并允許以可比性方案提交 PAT 數據，以驗證工藝實施策略和時間表。同樣，可以實施旨在識別、調查和了解過程偏差等問題的根本原因的糾正和預防措施(CAPA) 的監管概念，以防止再次發生。GMP 環境將受益于集成 CAPA 程序，以預測哪些過程可能會受到影響，并導致代價高昂的延誤或更嚴重的產品報廢。

數據分析可用于通過 ML 工具和高級數據分析來預測新出現的問題，以估計和推薦適當的解決方案，但確保處理的數據符合DI 標準至關重要。數據分析還有可能減少偏差和失敗的批次運行，最終改善過程控制并縮短開發時間。因此，在GMP 級別使用數據分析必須由在早期階段開發和驗證的模型管理，這些模型也符合商業GMP 生產的 DI 標準。需要在開發的早期階段確保滿足 DI 標準并在整個擴大活動中保持，以最大限度地減少 GMP 環境中的進一步 DI 風險。GMP數據分析的一個挑戰是記錄的數據類型，例如，從在線pH 或 DO 傳感器生成的時間序列數據代表一種高頻數據采集形式；這通常需要復雜的動態模型來提取有用的相關性。因此，確保這些復雜的數據包符合DI 標準尤為重要。數據驅動的智能生產可以幫助實現覆蓋不同生產站點的有效數據和資源管理。云平臺等智能生產解決方案可以提高安全性和可訪問性，將大量復雜數據安全地存儲和傳輸到單個服務器上，從而在整個處理過程中保留其DI。例如，基于云的 ELN 改進了實驗物流工作流程，并且與管理手動日志的價格范圍相同。然而，這需要一個復雜的內置基礎設施來促進安全的內部網和外部網等功能，此外還需要安全的互聯網連接，以與受信任的云提供商進行通信。使用云平臺會帶來與數據傳輸、數據所有權和訪問權的相關風險，特別是在全球化生物制藥公司在不同國家擁有多個站點的情況下，這些公司可能受不同的數據合規性法規的約束。防止數據和系統盜竊的一種方法是設置適當的網絡安全措施，以防止黑客攻擊和數據盜竊。這對于在家工作的人提供更多遠程訪問至關重要，因此需要兩點身份驗證，以確保在用戶和數據源之間建立安全連接。最重要的是，智能生產面臨的挑戰是快速和安全的網絡連接的可用性，以實現所需的短延遲時間，以提供實時監控功能。這一點至關重要，因為需要立即訪問存儲在云中的數據，以進行有效的實時監控。圖 3總結并說明了上述工業 4.0 中滿足特定于生物反應器的 DI 標準的解決方案。生物反應器應配備經過驗證和確認的軟件、固件和控制策略。此外，還需要SOP，例如校準探頭和運行維護，以滿足適合過程監測和控制的合規性要求。捕獲的所有數據，例如標準傳感器測量值（例如，pH和 DO）、離線分析和其它高級 PAT 傳感器數據（例如，來自拉曼光譜）都以未經編輯的原始形式記錄和存儲。然后使用數據分析對原始數據的副本進行預處理和處理，例如在研發期間開發并驗證用于大規模監測和控制的ML 工具，然后將其部署在 GMP 生產環境中。確保記錄所有數據和模型操作是關鍵。為確保生物反應器運行期間和運行后的DI 合規性，必須適當存儲頻繁的內部審計和記錄的錯誤記錄。一旦數據被存儲和歸檔，就可以通過實時監測和控制策略執行在線分析，從而實現智能生產。

圖3.在特定于生物反應器的數據生命周期中，確保工業 4.0 生物工藝中數據完整性所需的必要步驟。這包括使用智能生產方法記錄、處理和產生生物過程監測和控制的合規結果的先進技術。

降低 DI 風險的未來措施

隨著生物制藥行業在數字化方面變得更加成熟并邁向工業4.0，考慮采取進一步措施降低 DI 風險至關重要。建議使用獨立登錄作為識別簽名，即使是在共享系統上，也可以在監管審計期間使數據具有歸屬性和可追溯性。未來的解決方案還考慮了區塊鏈應用，它依賴于對生成的數據進行多步驗證，以確保數據的可追溯性、透明度和安全性。這種方法是一種安全的設計方法，允許將生產數據存儲在一個“廉潔”的環境中，具有所有相應轉換和相關時間戳。另一種解決方案是內部審計，它有助于跟蹤實施的程序、行動計劃和控制措施，以確定是否需要重新認證或及早標記DI 違規行為。內部審計也將有助于在使用數據分析工具時保留DI，同樣限制訪問和不可逆的記錄方法也將有助于保留DI，特別是在需要更改規范和設置過程參數時。受監控的連接也可用于監控使用和跟蹤登錄，這也有助于在檢查期間跟蹤異常情況并標記對原始數據包的違規行為。建議使用電子批次記錄或實驗室信息管理(LIMS) 系統來自動保存電子條目。此外，對記錄在便攜式平板電腦上的手動表單使用編號和受控的表格還可以幫助進行質量檢查，例如避免由于筆跡不佳而導致的信息丟失。為了滿足ALCOA+ 原則，該行業正在轉向更先進的自主錄音系統，例如使用數碼照片集成實驗室語音系統。上述解決方案很有前景，特別是因為它有助于記錄允許同時記錄數據的文檔。但是，如果不通過使用嚴格的內部網共享等措施進行適當的鎖定和控制，這些電子記錄很容易受到安全漏洞的影響。因此，在不久的將來，使用具有正確基礎設施、存儲服務器和相關監管資質的新技術可以減輕GxP 記錄中的一些 DI 風險。

總結

遵守 DI 標準是質量保證程序的核心部分，有助于生物制藥公司確保其產品的一致產品質量、功效和安全性。FDA 的 ALCOA+ 指南等標準已經發布，以幫助生物制藥行業的人員評估和減輕 DI 風險并避免代價高昂的監管產品拒絕。隨著行業向工業 4.0 轉變，DI 的重要性將變得更加重要，以實現依賴數字集成和數據分析的智能工廠的愿景。本文突出了研發和GMP 生產領域可能違反 DI 標準的領域，其中包括使用更先進的工具，如 PAT、數據分析和云計算。本文還提出了一些緩解措施，以盡量減少和避免所討論的潛在 DI 違規行為。

（來源：生物工藝與技術）